Κατά την τελευταία δεκαετία, έχουμε βιώσει μία θεμελιώδη αλλαγή στο πως βλέπουμε τον συμβιωτικό εντερικό βακτηριακό πληθυσμό και την λειτουργία του σε καταστάσεις υγείας και νόσου. Στο παρελθόν, γνωρίζαμε την ύπαρξη αυτών των βακτηρίων που αντιπροσωπεύουν ένα όργανο βάρους 1-2 kg, αλλά δεν γνωρίζαμε πολλά σχετικά με την σύσταση, την λειτουργία και την ρύθμιση αυτού του πληθυσμού, ή σχετικά με το πως αλλάζει κατά την πορεία της νόσου. Η πλειοψηφία αυτών των βακτηρίων εντοπίζονται στο κόλον, το οποίο περιέχει βακτήρια σε συχνότητα 1010-1012 μονάδων σχηματισμού αποικιών (colony-forming units, cfu) ανά ml. Πουθενά αλλού στον πλανήτη δεν έχει βρεθεί τέτοια πυκνότητα βακτηρίων. Συνολικά, η γαστρεντερική οδός περιέχει περίπου 1014 βακτήρια- περίπου 100 φορές περισσότερα από όλα τα κύτταρα ξενιστές του ανθρώπινου οργανισμού μας. Τα κύτταρα ξενιστές, πιο συγκεκριμένα τα ανοσοϊκανά κύτταρα, χρειάζεται να ελέγχουν αυτό τον τεράστιο αριθμό βακτηρίων, διαφορετικά μπορεί να εμφανιστεί απειλητική για την ζωή σήψη από Gram-αρνητικά. Το παραπάνω εξηγεί γιατί περίπου τα 2/3 των λεμφοκυττάρων εντοπίζονται στον εντερικό βλεννογόνο.
Καινοτομίες στην έρευνα για το εντερικό μικροβίωμα βασίζονται σε νέες τεχνολογίες που έχουν γίνει διαθέσιμες τα τελευταία χρόνια για εις βάθος εξέταση των εντερικών βακτηρίων τα οποία είναι δύσκολο να καλλιεργηθούν κάτω από συνηθισμένες συνθήκες. Οι νέες μεθόδοι βασίζονται στην αλληλούχιση 16SrRNA, δηλ. του βασικού τμήματος RNA εντός του βακτηριακού ριβοσώματος, ή στην πλήρη αλληλούχιση του βακτηριακού DNA. Η ανάλυση του 16SrRNA έχει επιτρέψει στους ερευνητές να δημιουργήσουν μία λεπτομερή ταξινομία του εντερικού μικροβιώματος. Η πλήρης αλληλούχιση με χρήση των τεχνικών «αλληλούχισης νέας γενιάς»» επιτρέπει όχι μόνο την ταξινομία ( δηλαδή την ταυτοποίηση αλληλουχιών ειδικών για τα είδη), αλλά επίσης την ταυτοποίηση όλων των λειτουργικών γονιδίων μέσα σε ένα συγκεκριμένο βακτήριο. Το παραπάνω παρέχει μία λεπτομερή λειτουργική ανάλυση του μικροβιώματος για γονίδια για τα οποία οι λειτουργίες είναι γνωστές.
Βασιζόμενοι σε αυτές τις νέες τεχνολογίες, πλέον γνωρίζουμε ότι το ανθρώπινο κόλον φιλοξενεί πάνω από 1000 διαφορετικά βακτηριακά είδη και τουλάχιστον 10 εκατομμύρια μικροβιακά γονίδια- περίπου 400 φορές περισσότερα γονίδια από όλα τα γονίδια του ανθρώπου μαζί. Μία νέα ορολογία έχει εμφανιστεί για να περιγράψει των εντερικό βακτηριακό πληθυσμό και παράγοντες που τον επηρεάζουν, αλλά δεν χρησιμοποιείται πάντα σταθερά ( Πίνακας 1). Η λειτουργία πολλών από αυτά τα βακτηριακά γονίδια δεν είναι ακόμα γνωστή. Κάποια από αυτά τα γονίδια βρίσκονται ουσιαστικά σε όλους τους ανθρώπους. Αυτή η ομάδα έχει ονομαστεί «πυρήνας μικροβιώματος». Περίπου το 1/3 των γονιδίων ποικίλλουν ανάμεσα στα άτομα, και επίσης ανάμεσα στα χρονικά σημεία όταν μετρώνται επανειλημμένως στο ίδιο άτομο, και μπορεί να σχετίζονται με το γονιδιώμα του ξενιστή, με διατροφικούς και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, και επίσης με νόσους ή κίνδυνο για νόσους. Τα βακτηριακά είδη ταξινομούνται σε γένη, τα γένη σε οικογένειες, οι οικογένειες σε τάξεις, οι τάξεις σε κλάσεις, και οι κλάσεις σε φύλα. Στο έντερο, δύο φύλα κυριαρχούν, τα firmicutes (60%-80% των βακτηρίων) και τα bacteroidetes (15%-30% των βακτηρίων).
Πίνακας 1. Ορολογία για τα εντερικά βακτήρια και τα σχετικά με βακτήρια θεραπευτικά μέσα
| Όρος | Έννοια |
| Eντερική χλωρίδα | Ξεπερασμένη έκφραση για την μικροχλωρίδα εντέρου, προερχόμενη από την βοτανική ορολογία |
| Μικροχλωρίδα | Ένα σύνολο μικροoργανισμών (κυρίως βακτήρια) που σχετίζονται με τον υγιή ανθρώπινο ιστό ή όργανα όπως το δέρμα ή βλεννογόνοι |
| Μικροβίωμα | Το σύνολο των γονιδίων από μικροοργανισμούς, συνήθως βακτήρια |
| Προβιοτικά | Ζωντανα βακτήρια που υποστηρίζουν την υγεία |
| Πρεβιοτικά | Συστατικά τροφιμών όπως ίνες που έχουν προβιοτικές ιδιότητες |
| Συμβιοτικά | Συνδιασμός πρε- και προβιοτικών |
To μικροβίωμα έχει ταξινομηθεί σε 3 εντερότυπους με βάση μελέτες κοορτής από διαφορετικούς πληθυσμούς ανά τον κόσμο3. Οι εντερότυποι καθορίζονται από την υπεροχή ενός συγκεκριμένου βακτηριακού γένους:
- Εντερότυπος 1-Bacteroides:
εμπλέκονται κατά προτίμηση στην πέψη υδατανθράκων
- Εντερότυπος 2- Prevotella
εμπλέκονται κατά προτίμηση στην πέψη πρωτεϊνών
- Εντερότυπος 3- Ruminococcus
εμπλέκονται κατά προτίμηση στην πέψη βλεννίνης και στον μεταβολισμό σακχάρων
Αυτή η ταξινόμηση υποδεικνύει ότι τα βακτήρια του εντέρου συμβάλλουν στην πέψη της τροφής και προτείνει ότι η ικανότητα της πέψης ίσως ποικίλλει ανάλογα με τον εντερότυπο.
Χαρακτηριστικά και ρύθμιση του εντερικού μικροβιώματος
Όλες οι επιφάνειες των βλεννογόνων του ανθρώπου αποικίζονται από βακτήρια και άλλους μικροοργανισμούς σε διάφορες πυκνότητες. H ειλεοτυφλική βαλβίδα περιορίζει το συμπαγές βακτηριακό οικοσύστημα του παχέος εντέρου από τα άλλα τμήματα του πεπτικού συστήματος, τα οποία σίγουρα δεν είναι στείρα, αλλά λιγότερο πυκνά αποικισμένα σε σχέση με το κόλον. Yψηλές συγκεντρώσεις ντιφενσίνων και άλλων αντιμικροβιακών ουσιών που εκφράζονται, για παράδειγμα, στο λεπτό έντερο, περιορίζουν ακόμα περισσότερο την βακτηριακή πυκνότητα έξω από το κόλον. Tο όξινο περιβάλλον του στομάχου και το αλκαλικό περιβάλλον του δωδεκαδακτύλου περιορίζουν περαιτέρω την βακτηριακή ανάπτυξη και επιβίωση. Τα ζώντα βακτήρια στο έντερο εντοπίζονται κατά προτίμηση σε κρύπτες κοντά στον βλεννογόνο, αλλά ποτέ απευθείας δίπλα στον βλεννογόνο. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η βλέννα αποτρέπει απευθείας επαφή ανάμεσα σε συμβιωτικά βακτήρια και επιθηλιακά κύτταρα.
Έχει ταυτοποιηθεί μία σειρά ρυθμιστών του εντερικού μικροβιώματος, μεταξύ των οποίων τα γονίδια του ξενιστή, η ηλικία και η διατροφή φαίνεται να είναι τα πιο σχετικά. Το γαστεντερικό σύστημα του εμβρύου είναι στείρο μέχρι την γέννηση μετά την οποία αρχίζει να αποικίζεται. Ανάλογα με τον τρόπο γέννησης οι αρχικές μικροβιακές κοινότητες τείνουν προς μία σύσταση είτε παρόμοια με του δέρματος (καισαρική τομή) είτε παρόμοια με τον κόλπου (φυσιολογικός τοκετός) ρύθμισης. Κατά την διάρκεια των πρώτων εβδομάδων ζωής, υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα των υποδοχέων ανάλογων των Toll (Toll-like receptors, TLR), οι οποίοι πιθανώς επιτρέπουν τoν απαραίτητo σχηματισμό μίας σταθερής βακτηριακής κοινότητας στο έντερο. Καθώς το βρέφος μεγαλώνει, και με την εισαγωγή στερεών τροφών, η ποικιλομορφία του μικροβιώματος αυξάνει, και η βακτηριακή κοινότητα συγκλίνει προς μία κατάσταση ανάλογη των ενηλίκων .
Ταυτόχρονα, το ανοσοποιητικό σύστημα αναπτύσσεται μέσω της αλληλεπίδρασης με τα βακτήρια και «μαθαίνει» να διαφοροποιείται ανάμεσα στα συμβιωτικά και στα παθογόνα βακτήρια. Μέχρι την ενηλικίωση, επιτυγχάνεται μία σχετικά σταθερή σύσταση της βακτηριακής κοινότητας (που ποικίλει όμως σε διαφορετικά άτομα) η οποία δεν μπορεί εύκολα να αλλάξει, ακόμα και μετά από σημαντική παρέμβαση όπως η αντιβιωτική θεραπεία ή η πλύση εντέρου πριν από κολονοσκόπηση. Μέσα σε μέρες ή εβδομάδες, η σύσταση επιστρέφει στην αρχική κατάσταση στα περισσότερα άτομα.
O άλλος θεμελιώδης ρυθμιστής του μικροβιώματος είναι η διατροφή. Οι μακροχρόνιες διατροφικές συνήθειες διαμορφώνουν το εντερικό μικροβίωμα, το οποίο έχει μεγάλη ικανότητα να προσαρμόζεται στις διατροφικές συνήθειες του εκάστοτε ατόμου. Ο σκοπός αυτής της προσαρμογής είναι να βελτιώσει την απόκτηση ενέργειας από την τροφή. Υποστρώματα που εισέρχονται στο έντερο, και δεν μπορούν να απορροφηθούν από τον ξενιστή κατά την διάβαση από το λεπτό έντερο, θα ‘‘διηθηθούν’’ στο παχύ έντερο από βακτήρια για εναπομείναντα πέψιμα συστατικά. Καθώς τα βακτήρια διαθέτουν πολλά παραπάνω γονίδια, η πλειοψηφία των οποίων κωδικοποιούν πεπτικά ένζυμα, μπορούν να πέψουν τροφές που σε διαφορετική περίπτωση είναι άπεπτες. Όταν καταναλώνουμε κυρίως σύνθετους υδατάνθρακες, τα βακτήρια στην εντερική μικροχλωρίδα τα οποία πέπτουν τέτοιους υδατάνθρακες θα πολλαπλασιαστούν γρήγορα, ενώ άλλα θα μειωθούν. Όταν η δίαιτα αλλάζει σε ‘‘Δυτικού τύπου δίαιτα’’(ΔΤΔ), η σύσταση της μικροχλωρίδας θα αλλάξει σε μία σύσταση κατά την οποία μικρόβια που μεταβολίζουν σάκχαρα και λίπος θα κυριαρχήσουν. Αυτό αποτυπώνεται, για παράδειγμα, όταν συγκρίνεται η σύσταση του μικροβιώματος μεταξύ παιδιών από την Μπουργκίνα-Φάσο, που τρέφονται με μία αγροτική δίατα πλούσια σε ίνες, και παιδιών από την Ευρώπη που τρέφονται με ΔΤΔ πλούσια σε λίπος και σάκχαρα.
Φυσιολογικές λειτουργίες του εντερικού μικροβιώματος
Οι τέσσερις πιο σχετικές λειτουργίες του μικροβιώματος που έχουν αναγνωριστεί (Πίνακας 2.11.3) είναι η άμυνα του ξενιστή, η προσαρμογή στο κρύο, η ρύθμιση της επικοινωνίας ΚΝΣ/ΕΝΣ, και η υποστήριξη της πέψης. Η προσαρμογή του μικροβιώματος στις διαιτητικές αλλαγές συμβαίνει γρήγορα μέσα σε διάστημα ωρών και ημερών. Αν σύνθετοι υδατάνθρακες εισέλθουν στο παχύ έντερο και παρόλο που ο ξενιστής αδυνατεί να τους πέψει, μπορεί η μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου. Τέτοιοι υδατάνθρακες ονομάζονται πρεβιοτικά και περιλαμβάνουν οποιεσδήποτε ίνες πέψιμες από βακτήρια. Συνήθως, τα βακτήρια ζυμώνουν αυτά τα υποστρώματα σε λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (SCFA) και αέρια. Ενώ τα αέρια μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες εάν παραχθούν σε αυξημένες ποσότητες, τα SCFA είναι πολύτιμα υποστρώματα για τα κύτταρα του παχέος εντέρου και τον ξενιστή γενικότερα. Πέρα από την παροχή ενέργειας, τα SCFA έχουν έναν αριθμό λειτουργιών όπως η σηματοδότηση στην άμυνα του ξενιστή έναντι του καρκίνου και στο μεταβολισμό. Στο παχύ έντερο εκφράζονται δύο υποδοχείς λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου, ο gpr42 και ppr41. Αυτοί έχουν εμπλακεί στην βελτίωση της σύστασης του σώματος, στην ανοχή στη γλυκόζη, στο λιπιδαιμικό προφίλ, και στη μείωση του κινδύνου για παχυσαρκία και για μεταβολικό σύνδρομο. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί έχουν κατανοηθεί σε μικρό βαθμό. Δυσλειτουργία σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική νόσο και άλλες παθολογίες.
Η αυξημένη ποικιλομορφία του εντερικού μικροβιώματος έχει αναγνωριστεί σαν ένα είδος «δείκτη ποιότητας» για αυξημένη ικανότητα πέψης και για χαμηλό κίνδυνο λοιμώξεων και ιδιαίτερα ευκαιριακών λοιμώξεων. Επομένως, οι δείκτες ποικιλομορφίας έχουν προταθεί σαν δείκτες της εντερικής υγείας.
Σε ποντίκια, η κατανάλωση ΔΤΔ με χαμηλές ποσότητες ινών έχει ως αποτέλεσμα μείωση στην ποικιλομορφία, ενώ μία δίαιτα υψηλή σε υδατάνθρακες προσβάσιμους στο μικροβίωμα, οπως η προαναφερθείσα δίαιτα της Μπουρκίνα Φάσο, βελτιώνει την ποικιλομορφία του μικροβιώματος. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η απώλεια ποικιλομορφίας μπορεί να γίνει μη αναστρέψιμη εάν η έκθεση σε μία ανθυγιεινή δίαιτα διαρκέσει για μερικές γενιές. Φαίνεται ότι υπάρχει ένα είδος «βακτήριολογικής μνήμης» για τις διατροφικές συνήθειες το οποίο μπορεί να περιλαμβάνει επιγενετικούς μηχανισμούς και κάνει τις συνέπειες των μακροχρόνιων διαιτητικών ανεπαρκειών δύσκολες να διορθωθούν. Ωστόσο, ο συνδυασμός υγιεινής δίαιτας και βακτηριακής θεραπείας, όπως μεταμόσχευση κοπράνων, αποκαθιστούν τις αλλαγές ως αναστρέψιμες. Αυτά τα ευρήματα προσφέρουν νέες ιδέες για την θεραπεία ατόμων με ανθεκτικές μεταβολικές διαταραχές εξαιτίας κακής δίαιτας για μακρά χρονική περίοδο, και που διαφορετικά είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν μόνο με διαιτητικές προσεγγίσεις.
Πίνακας 2. Φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές λειτουργίες του εντερικού μικροβιώματος
| Φυσιολογικές λειτουργίες | Άμυνα ξενιστή | Ανάπτυξη και διατήρηση ανοσιακού συστήματος του βλεννογόνου |
| Άμυνα έναντι παθογόνων και τοξινών | ||
| Ρύθμιση ΚΝΣ | «Άξονας εντέρου-εγκεφάλου»: αμφίδρομη σηματοδότηση | |
| Υποστήριξη πέψης τροφών | Αύξηση των ενζυμικών ικανοτήτων του ξενιστή | |
| Βελτίωση της συλλογής ενέργειας και υποστρωμάτων από την τροφή | ||
| Προσαρμογή θερμοκρασίας* | Αύξηση ινσουλινοευαισθησίας και «καστάνωση» του λευκού λιπώδους ιστού σε απόκριση στο κρύο | |
| Ευόδωση απορροφητικής ικανότητας εντέρου μέσω εντερικής ανάπτυξης σε απόκριση στο κρύο | ||
| Παθοφυσιολογικές λειτουργίες | Παχυσαρκία | Αύξηση ενεργειακής πρόσληψης |
| Μεταβολικό σύνδρομο | Αντιμετάθεση λιποπολυσακχαρίτη από το έντερο στο ήπαρ, χαμηλού βαθμού φλεγμονή, ηπατική στεάτωση, και ινσουλινοαντίσταση | |
| Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου | Ανοσολογική υπερευαισθησία έναντι συμβιωτικών βακτηρίων | |
| Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου | Χαμηλού βαθμού φλεγμονή, βλάβη του ΓΕ φραγμού, δυσλειτουργία του εντερικού νευρικού συστήματος | |
| Ρευματοειδής αρθρίτιδα | Ανοσολογική υπερευαισθησία έναντι συμβιωτικών των βακτηρίων | |
| Μολύνσεις γαστρεντερικού σωλήνα | Μειωμένη ποικιλότητα του εντερικού μικροβιώματος | |
| Περιοδοντίτιδα | Μειωμένη ποικιλότητα του παρειακού μικροβιώματος | |
| Νευρο-ψυχιατρικές ασθένειες | Αυτισμός, κατάθλιψη, άγχος, χρόνιος πόνος | |
| Δερματοπάθειες | Ανοσολογική υπερευαισθησία έναντι συμβιωτικών βακτηρίων; | |
| Σήψη από gram-αρνητικά βακτήρια | Υπεροξεία βλάβη του ΓΕ φραγμού, βακτηριακή αντιμετάθεση από το έντερο στην κυκλοφορία |
*έχει δειχθεί μόνο σε πειραματικά ζωικά μοντέλα
Ο ρόλος του εντερικού μικροβιώματος στην παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο
Η παχυσαρκία είναι ένα σημαντικό ζήτημα παγκοσμίως για την δημόσια υγεία επειδή προκαλεί την πλειοψηφία των πιο συχνών νοσημάτων και περιλαμβάνει πολλά διαφορετικά συστήματα οργάνων, τα οποία κάνουν την διαχείριση της παχυσαρκίας πολύπλοκη και δύσκολη9. Το εντερικό μικροβίωμα έχει προταθεί ως ένας περιβαλλοντικός παράγοντας ο οποίος παίζει ρόλο στην παχυσαρκία και στα συγγενή μεταβολικά νοσήματα. Η δυσβίωση, η οποία ορίζεται ως η μεταβολή στην εντερική μικροβιακή σύσταση, εντόπιση και μεταβολική λειτουργία χαρακτηρίζει τα παχύσαρκα άτομα σε σχέση με τα αδύνατα. Ποντίκια χωρίς μικροοργανισμούς, τα οποία αποικίστηκαν με εντερική μικροχλωρίδα από παχύσαρκα ποντίκια ή ανθρώπους, αποκτούν έναν φαινότυπο παχύσαρκο ή/και διαβητικό. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα μεταβολικά χαρακτηριστικά του μικροβιώματος των παχύσαρκων μπορούν να αυξήσουν την ικανότητα απόσπασης ενέργειας από τη δίαιτα και αποθήκευσης αυτής της ενέργειας στον λιπώδη ιστό, με αποτέλεσμα την αύξηση κατά περίπου 5-10% της εξαγωγής ενέργειας από την τροφή. Αυτός ο μηχανισμός, ο οποίος είναι ωφέλιμος σε καταστάσεις περιορισμού της τροφής και πείνας, γίνεται επιβλαβής σε συνθήκες υπερσιτισμού και μειωμένης άσκησης. Εφόσον η ικανότητα εξαγωγής ενέργειας της τροφής από το μικροβίωμα μπορεί να ποικίλει μεταξύ των ατόμων, το μικροβίωμα μπορεί να εξηγήσει τις γνωστές διακυμάνσεις στην πρόσληψη σωματικού βάρους μεταξύ ατόμων με συγκρίσιμα ενεργειακά ισοζύγια.
Ο αντίκτυπος των συμβιωτικών βακτηρίων του εντέρου στα παχύσαρκα άτομα προφανώς δεν περιορίζεται στην βελτίωση της ενεργειακής προσόδου, αλλά περιλαμβάνει επίσης και άλλους μηχανισμούς πέρα από την «δυσβίωση λόγω ΔΤΔ», οπως αλλαγές στην έκφραση γονιδίων του ξενιστή, αλλαγές στον εντερικό φραγμό, και συμβολή στην φλεγμονή και την παχυσαρκία. Μεταβολομικές και μεταγενωμικές αναλύσεις του εντερικού μικροβιώματος έχουν επιτρέψει στους ερευνητές να διευρύνουν τον πίνακα των βακτηριακών μεταβολιτών οι οποίοι είναι ικανοί να δράσουν στο ενεργειακό μεταβολισμό του ξενιστή και να συμμετέχουν σε μεταβολικές τροποποιήσεις (όπως τριμεθυλαμίνη παραγόμενη από χολίνη, συζευγμένα/trans λιπαρά οξέα παραγόμενα από διαιτητικό λίπος, αιθανόλη, ή ακόμα και αέρια όπως H2S). Κάποια βακτηριακά συστατικά – που απελευθερώνονται ανεξάρτητα από την μετατροπή των θρεπτικών ουσιών – είναι πιθανόν να παίζουν ρόλο στην παχυσαρκία και στις συγγενείς μεταβολικές διαταραχές. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν λιποπολυσακχαρίτες (LPS) παρόντες σε gram αρνητικά βακτήρια, πεπτιδογλυκάνες, φλαγγελίνες, ή βακτηριακο DNA. Παρόλο που υπάρχει ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον στην λειτουργική ανάλυση του εντερικού μικροβιώματος, τα περισσότερα δεδομένα που σχετίζονται με τον βακτηριακό μεταβολισμό και την παχυσαρκία του ξενιστή έχουν προέλθει από πειραματικές μελέτες σε ζώα ή από συσχετισμούς σε ανθρώπινες μελέτες παρέμβασης.
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με παχυσαρκία αναπτύσσουν ηπατική στεάτωση, λέγεται επίσης και μη-αλκοολική λιπώδης νόσος, η οποία κάποιες φορές εξελίσσεται σε μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα, μία σοβαρή επιπλοκή της παχυσαρκίας. Η μη-αλκοολική λιπώδης νόσος έχει τώρα αναγνωριστεί ως ένας πρώιμος δείκτης παθολογιών σχετιζόμενων με την παχυσαρκία όπως η ινσουλινοαντίσταση, αθηρογένεση, και μυοκαρδιακή δυσλειτουργία. Αυτή η συσχέτιση υποδηλώνει ότι οι μεταβολές του ήπατος ενδέχεται όχι μόνο να προηγούνται τέτοιων παθολογιών, που συχνά συνοψίζονται με τον όρο μεταβολικό σύνδρομο, αλλά και να επάγουν ή τουλάχιστον να διευκολύνουν μεταβολικές και καρδιαγγειακές διαταραχές. Αυτή η υπόθεση στηρίζεται στην παρατήρηση ότι στα 2/3 των παχύσαρκων ατόμων που αναπτύσσουν μεταβολικές ασθένειες σχεδόν πάντα αναδεικνύεται μεταβολική ηπατική νόσος, ενώ το 1/3 των παχύσαρκων ατόμων που δεν πλήττονται («υγιείς παχύσαρκοι») παρουσιάζουν ένα φυσιολογικό ήπαρ και κανένα σημείο μεταβολικού συνδρόμου.
Σε αυτό το πλαίσιο, έχουν αναδειχθεί ερωτήματα σχετικά με το τι προκαλεί την ηπατική στεάτωση στα παχύσαρκα άτομα και ποιες είναι οι πιθανές παθοφυσιολογικές συνέπειες. Προφλεγμονώδη σήματα προερχόμενα από υπερπλαστικα λιποκύτταρα ή από ηπατοκύτταρα έχουν προταθεί, αλλά το εντερικό μικροβίωμα μπορεί επίσης να εμπλέκεται. Στοιχεία από πειράματα σε ζώα και επίσης μελέτες σε ανθρώπους προτείνουν ότι η αντιμετάθεση των βακτηριακών προϊόντων, όπως ενδοτοξίνη, από το έντερο στο ήπαρ προκαλεί ηπατική στεάτωση και φλεγμονή στους παχύσαρκους. Συγκεκριμένα τρόφιμα, όπως αυξημένο διαιτητικό λίπος και σάκχαρα, ιδιαίτερα η φρουκτόζη, φαίνεται να προάγουν αυτή τη μετακίνηση. Επομένως, ο έντερο-ηπατικός άξονας, ανατομικά καθοριζόμενος από την πυλαία φλέβα, μέσω της οποίας τα συστατικά της τροφής, καθώς επίσης και τα βακτηριακά προϊόντα, μεταφέρονται από το έντερο στο ήπαρ, προφανώς παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία χαμηλού-βαθμού φλεγμονής και επακολούθως καρδιομεταβολικων αλλαγών. Οι λειτουργίες του εντερικού φραγμού οι οποίες επηρεάζονται από συγκεκριμένες θρεπτικές ουσίες μπορεί να αποτελέσουν τον νέο παράγοντα καθορισμού του κινδύνου παχυσαρκίας ή μεταβολικής νόσου, ενώ διαιτητικές στρατηγικές που απευθύνονται σε αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να επηρεάσουν μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές.
Πέραν από την διαταραχή του φραγμού, το συγκεκριμένο «μικροβίωμα Δυτικού τύπου» από μόνο του μπορεί επίσης να ευνοήσει το μεταβολικό σύνδρομο και τον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, καθώς επίσης και την καρδιαγγειακή νόσο. Για παράδειγμα, έχει δειχθεί ότι σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το μικροβίωμα ρυθμίζει το μεταβόλωμα ορού του ξενιστή οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις αμινοξέων διακλαδισμένης αλύσου. Τα πλέον σχετικά βακτηριακά είδη, που προκαλούν την αυξημένη σύνθεση αμινοξέων διακλαδισμένης αλύσου και ινσουλινοαντίσταση, είναι τα Prevotella copri και Bacteroides vulgatus. Επίσης, αλληλεπιδράσεις μεταξύ των χολικών οξέων και του εντερικού μικροβιώματος, που μεταβολίζει τα προερχόμενα από το ήπαρ πρωτογενή χολικά οξέα σε δευτερογενή χολικά οξέα, είναι σημαντικές αναφορικά με τα παραπάνω.
Κατά την θεραπεία της παχυσαρκίας, είτε με χειρουργικές είτε με μη-χειρουργικές μεθόδους, η σύσταση και λειτουργία του εντερικού μικροβιώματος αλλάζει σημαντικά. Ακόμα πιο ενδιαφέρον είναι ότι συγκεκριμένα στοιχεία του μικροβιώματος, όπως η παρουσία του Akkermansia muciniphila, έχει δειχθεί ότι σχετίζονται με μεταβολικό κίνδυνο, και ότι αυξάνονται μετά από επιτυχημένη θεραπεία. Παρά τα συναρπαστικά αυτά αποτελέσματα, θεραπευτικές επιλογές, όπως προβιοτικά ή μεταμόσχευση κοπράνων, για να θεραπεύσουν τη παχυσαρκία ή να αποτρέψουν μεταβολικές ασθένειες δεν αποτελούν ακόμα καθιερωμένες συστάσεις.
Ο ρολος του εντερικού μικροβιώματος στην δυσθρεψία/υποθρεψία
Οι πληροφορίες σχετικά με τον ρόλο του εντερικού μικροβιώματος στην ανάπτυξη υποθρεψίας ή δυσθρεψίας είναι περιορισμένες. Ένα εύρος μελετών παρατήρησης έχουν δείξει διαφορές στην σύσταση και τη λειτουργία της εντερικής μικροχλωρίδας μεταξύ υπόθρεπτικών και υγιών παιδιών. Διαιτητικοί, περιβαλλοντικοί, και παράγοντες του ξενιστή έχουν προταθεί σαν παράγοντες που μπορούν να σχηματίσουν αυτό το τροποποιημένο μικροβίωμα. Το εάν τέτοια ευρήματα υποδηλώνουν και δυνατότητες για θεραπείες στοχευμένες στο μικροβιωμα για την καταπολέμηση της υποθρεψίας, θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω. Πειράματα μεταμόσχευσης κοπράνων τα οποία χρησιμοποιούσαν δείγματα κοπράνων από υγιή και καχεκτικά παιδιά του Μαλάουι σε νεαρά ποντίκια ελεύθερα μικροοργανισμών που κατανάλωναν δίαιτα του Μαλάουι έδειξαν ότι η μικροχλωρίδα από τα υποσιτισμένα παιδιά μεταδίδει προβληματικούς φαινότυπους ανάπτυξης. Η επακόλουθη συνύπαρξη των ποντικιών που προσέλαβαν φυσιολογικό ή ανεπαρκές μικροβίωμα επέτρεψε την αναγνώριση δύο επεμβατικών ειδών, Ruminococcus gnavus and Clostridium symbiosum, τα οποία βελτίωσαν την ανάπτυξη και τις μεταβολικές ανωμαλίες στα παραπάνω ζώα. Αυτά τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους και παράγοντες που αξίζουν περαιτέρω έλεγχο, όχι μόνο για την παιδική υποθρεψία αλλά και για την σχετιζόμενη με την ηλικία ή την νόσο δυσθρεψία.
Ορισμένα δεδομένα προτείνουν ότι δυσθρεπτικοί ασθενείς στους οποίους χορηγείται παρεντερική διατροφή έχουν σημαντικές αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα και στον λεμφοειδή ιστό που σχετίζεται με αυτό. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να προκαλέσουν την γνωστή ευπάθεια σε λοιμώξεις και επιβλαβή ζητήματα κατά τη διάρκεια της παρεντερικής διατροφής. Βιοδραστικά μόρια που έχουν ληφθεί από τον ξενιστή, όπως ορμόνες και νευροπεπτιδια, καθώς επίσης και μικροβιακά προϊόντα έχουν συζητηθεί, τα οποία θα μπορούσαν να βελτιώσουν γαστρεντερικούς παραμέτρους με την διατήρηση της εντερικής ανοσίας και οικολογίας. Παρόλα αυτά, περισσότερη έρευνα χρειάζεται για να καθοριστούν σχετικές παρεμβατικές στρατηγικές που μπορεί να είναι ωφέλιμες για ασθενείς στους οποίους χορηγείται παρεντερική διατροφή.
Η πιθανή εμπλοκή του εντερικού μικροβιώματος στην δυσθρεψία υποστηρίζεται από ευρήματα σε ηλικιωμένους τα οποία δείχνουν αλλαγές σχετιζόμενες με την ηλικία στην σύσταση και λειτουργία του εντερικού μικροβιώματος. Η μικροχλωρίδα των ηλικιωμένων ατόμων παρουσιάζει μεγαλύτερη διαπροσωπική διακύμανση σε σχέση με την μικροχλωρίδα των νεότερων ενηλίκων. Η διάκριση της σύστασης της μικροβιώματος συσχετίζεται σημαντικά με δείκτες ευθραυστότητας και συννοσηρότητας, την κατάσταση θρέψης, και δείκτες φλεγμονής. Το ατομικό μικροβίωμα ασθενών υπό μακροχρόνια φροντίδα είναι σημαντικά λιγότερο ποικιλόμορφο σε σχέση με αυτό των κατοίκων μιας κοινότητας. Απώλεια του μικροβιώματος που σχετίζεται με την κοινότητα συνδέεται με αυξημένη ευθραυστότητα. Αυτά τα δεδομένα από τους Claeson και συν22 υποστηρίζουν μία σχέση μεταξύ δίαιτας, μικροβιώματος, και κατάστασης υγείας και υποδεικνύουν έναν ρόλο για τις επαγόμενες με την δίαιτα μεταβολές του μικροβιώματος σε ποικίλους ρυθμούς έκπτωσης της υγείας κατά τη γήρανση.
Συμπέρασμα
Βελτιωμένες τεχνικές, όπως η αλληλούχιση βακτηριακού γονιδιώματος υψηλής απόδοσης, μας έδωσαν τη δυνατότητα για πρώτη φορά να μελετήσουμε την σύσταση και την λειτουργία του εντερικού μικροβιώματος λεπτομερώς. Οι άνθρωποι φιλοξενούν περίπου 1014 βακτήρια στο παχύ έντερο. Αυτά τα βακτήρια αποτελούνται από 1.000 διαφορετικά είδη και τουλάχιστον 10 εκατομμύρια μικροβιακά γονίδια –περίπου 400 φορές περισσότερα γονίδια από όλα τα ανθρώπινα γονίδια μαζί. Τα περισσότερα από αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν πεπτικά ένζυμα, υποδεικνύοντας ότι το μικροβίωμα διευρύνει την πεπτική μας ικανότητα. Ένας αριθμός ρυθμιστών του εντερικού μικροβιώματος έχει αναγνωριστεί, μεταξύ των οποίων φαίνεται να είναι τα πιο σχετικά τα γονίδια του ξενιστή, η ηλικία, και η διατροφή. Ενώ το έντερο αποικίζεται μετά τη γέννηση, το ανοσοποιητικό σύστημα εξελίσσεται μέσω της αλληλεπίδρασης αυτού με τα συμβιωτικά βακτήρια. Οι μακροπρόθεσμες διατροφικές συνήθειες σχηματίζουν το εντερικό μικροβίωμα, το οποίο έχει μεγάλη ικανότητα να προσαρμόζεται στις διατροφικές συνήθειες του ξενιστή με σκοπό να βελτιώνει την εξαγωγή ενέργειας από την τροφή. Οι τέσσερις περισσότερο σχετικές λειτουργίες του μικροβιώματος περιλαμβάνουν την άμυνα έναντι σε μικρόβια και τοξίνες, την προσαρμογή στο κρύο, την ρύθμιση της επικοινωνίας κεντρικού και εντερικού νευρικού συστήματος, και την υποστήριξη της πέψης. Πρεβιοτικά συστατικά των τροφίμων, όπως οι ίνες, μπορούν να ζυμωθούν μόνο από βακτήρια, κάτι το οποίο οδηγεί στην παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου και αέρια. Πέρα από την παροχή ενέργειας, τα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου έχουν έναν αριθμό λειτουργιών όπως ως σηματοδοτικά μόρια εμπλεκόμενα στην άμυνα του ξενιστή έναντι του καρκίνου και στον μεταβολισμό.
Ένα εντερικό μικροβίωμα αυξημένης ποικιλότητας έχει αναγνωριστεί ως ένα είδος «δείκτη ποιότητας» για αυξημένη πεπτική ικανότητα και χαμηλό κίνδυνο λοιμώξεων. Επομένως, οι δείκτες ποικιλομορφίας έχουν προταθεί ως δείκτες εντερικής υγείας. Στα παχύσαρκα άτομα, το μικροβίωμα αλλάζει σε μία κατάσταση που χαρακτηρίζεται από χαμηλή ποικιλομορφία, χαμηλή ύπαρξη Akkermansia και αυξημένη ικανότητα απόσπασης ενέργειας από τη διατροφή. Αυτό το «μικροβίωμα Δυτικού τύπου» των παχύσαρκων μπορεί να αυξήσει την εντερική εξαγωγή ενέργειας από την τροφή κατά περίπου 5%-10% και να ευνοήσει την ανάπτυξη καρδιομεταβολικων ασθενειών. Το μικροβίωμα συνεισφέρει όχι μόνο στην παχυσαρκία αλλά επίσης και στις καρδιομεταβολικές συννοσηρότητες με το να προωθεί την χαμηλού βαθμού φλεγμονή. Το παραπάνω προκαλείται με την υπερκατανάλωση τροφής, και συγκεκριμένα φρουκτόζης και άλλων σακχάρων, το οποίο οδηγεί σε βλάβη του εντερικού φραγμού και επακολούθως αντιμετάθεση των βακτηριακών προϊόντων όπως λιποπολυσακχαρίτες από το έντερο.
Ο ρόλος του εντερικού μικροβιώματος στην δυσθρεψία/ υποθρεψία είναι λιγότερο σαφής. Δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υποθρεψία σε παιδιά σχετίζεται με διαταραχές στο εντερικό μικροβίωμα, και αυτά τα συγκεκριμένα βακτήρια μπορούν να προωθήσουν την αύξηση βάρους. Αν το παραπάνω ισχύει και στην σχετιζόμενη με νόσο δυσθρεψία στους ενήλικες ή την σχετιζόμενη με την ηλικία δυσθρεψία στους ηλικιωμένους πρέπει να ερευνηθεί.
